小细胞肺癌的发病率约占所有肺癌的10%到15%。据来自美国斯坦福大学医学院的研究人员最新研究表明，那些已经转移到大脑的小细胞肺癌细胞可以通过欺骗被称为星形胶质细胞的脑细胞，使它们误以为自己是需要保护的神经元而得以存活下来。该研究结果已在2023年10月的NatureCellBiology期刊上发表，论文标题为“Crosstalk between small-cell lung cancer cells and astrocytes mimics brain development to promote brain metastasis”。
具体而言，研究人员发现，这些小细胞肺癌细胞利用一种存在于发育中的人脑中常见的化学信号来执行它们的计划。这个化学信号吸引星形胶质细胞前来肿瘤部位，并促使它们释放其他有利于小细胞肺癌细胞生存的物质。研究人员认为，阻断这种化学信号可能是减缓或阻止小细胞肺癌脑转移生长的一种方法。
星形胶质细胞在保持成年大脑的神经功能和连接性方面起着至关重要的作用。此外，在大脑发育过程中，星形胶质细胞也扮演了重要角色，它们能够促进发育中神经元之间的连接。
这些研究人员研究了实验室中的小鼠、人类组织样本，以及培养皿中的人类微型大脑（一种类似大脑的器官），以探究小细胞肺癌细胞和星形胶质细胞之间的独特关系。
斯坦福大学医学院儿科教授和遗传学教授JulienSage博士指出，小细胞肺癌具有向大脑转移的能力，并且能够在非理想的肿瘤生长环境中良好地生长。我们的研究结果显示，这些癌细胞通过招募星形胶质细胞来提供保护，并对大脑微环境进行了重新编程。
浸润大脑
小细胞肺癌在转移至大脑方面表现突出。实际上，大约有15%到20%的患者在首次确诊肺部肿瘤时，大脑已经存在癌细胞集群。随着疾病的进展，约40%到50%的患者会出现脑转移。这个问题的普遍性和临床结果的严重性令人担忧，以至于临床医生甚至在发现脑转移之前就建议进行颅内放疗。
然而，小细胞肺癌为何以及如何对大脑产生如此显著的吸引力一直是一个难题。很少有活组织检查或切除脑转移瘤的实施，因为没有证据表明这种做法会对患者的生存产生影响，而且脑部手术是非常侵入性的。此外，小鼠模型中患有小细胞肺癌的小鼠很少发生脑转移，这可能是由于不同物种之间微妙的生物差异所造成的。
小鼠小细胞肺癌细胞注射后小鼠小细胞肺癌脑转移模型
小细胞肺癌具有一个明显的特点。它们属于神经内分泌癌症，也就是说，它们起源于类似神经元和激素分泌细胞的细胞。这种癌症和全身（包括肺部）的神经系统和内分泌系统相互联系。
Sage和他的同事们正在研究小细胞肺癌细胞在浸润大脑时是否会从细胞表面的神经元相关蛋白中获得有利条件。Sage说：“我们觉得大脑内存在很多神经元，或许是因为这些具有神经元特征的癌细胞会在大脑中感到舒适，也被这种环境所接受。”
Sage与斯坦福大学医学院的博士后学者FangfeiQu博士合作，研究出一种方法，能够将实验室培育的小鼠肺癌小细胞注射到小鼠的大脑中，以引发脑肿瘤的进展。他们发现，星形胶质细胞这一神经胶质细胞家族的成员开始涌入，制造脑发育过程中所需的关键蛋白质，其中包括促进神经生长的因子。
大量星形胶质细胞
研究人员发现了一个有趣的现象，他们注意到人类大脑中也存在类似的招募情况。与黑色素瘤、乳腺癌和肺腺癌的转移瘤相比，来自因转移性小细胞肺癌而死亡的患者的脑组织样本表现出更高的保护性。在肿瘤内部，有更多的星形胶质细胞存在。
Qu与斯坦福大学医学院儿科助理教授AncaPasca博士合作，将小细胞肺癌、肺腺癌或乳腺癌细胞的聚集体与皮层类器官进行融合。皮层类器官是由神经元和星形胶质细胞的脑细胞团在实验室培养皿中生长而成的，可以模拟人类大脑皮层的空间结构和连接。这种融合形成了小细胞肺癌假瘤。在短短10天内，与肺腺癌或乳腺癌相比，小细胞肺癌假瘤中的保护性星形胶质细胞浸润更加显著。
Sage表示，“这结果表明星形胶质细胞主动迁徙至小细胞肺癌细胞，而不仅仅是被肿瘤吞噬。更令人振奋的是，这些脑类器官或微型大脑能够准确模拟人类大脑的发育过程。因此，我们不再需要依赖小鼠模型，这成为了研究脑转移的完美系统。”
最新的研究显示，小细胞肺癌细胞通过释放一种名为Reelin的蛋白质来吸引保护性星形胶质细胞的参与。Reelin蛋白在大脑发育过程中起到神经元和神经胶质细胞迁移的作用。通过将小细胞肺癌注入小鼠大脑中并引发Reelin的表达，可以明显增加星形胶质细胞的数量，并且形成的肿瘤比对照组注射Reelin表达较低的小细胞肺癌的小鼠更大。
Sage相信，这些癌细胞明显地依赖于正在发育中的大脑所特有的化学信号和反应，这可能会对未来疗法的开发提供一些线索。
Sage表示：“在成体大脑中，有些信号可能不那么重要或者表达的程度不高。因此，或许我们仍然可以针对这些信号来减轻或者预防脑转移的发生，而不会对正常的大脑造成伤害。这可能是一个重要的治疗机会之窗。”
