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中大研究提出SAVE评分:精准诊疗睾丸肿瘤

发布时间:2023-10-30 16:35:41 203次浏览

近日,中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授团队在国际外科学杂志《International Journal of Surgery》上发表了一项名为《保留睾丸SAVE评分:一项睾丸肿瘤新型量化预测工具的多中心回顾性研究》的原创性论文。该研究提出了一个量化评分工具,用于评估保留睾丸手术的可行性,以简化睾丸肿瘤患者的术前评估,使其精准诊疗更加客观可行。

保留睾丸手术是治疗良性睾丸肿瘤的安全有效方法之一。然而,目前对于保留睾丸手术的适应证评估缺乏统一、客观的标准,部分原因是缺乏描述睾丸肿瘤解剖特征的评价系统。为了帮助更多患者成功保留睾丸并提高生活质量,中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授团队提出了一个名为SAVE评分的量化评估工具,并通过多中心的回顾性研究验证了其可行性。

SAVE评分系统基于睾丸肿瘤的四个关键解剖特征:肿瘤大小(S),睾丸正常组织体积(A),肿瘤与睾丸的体积比(V),以及肿瘤的外生/内生性质(E)。通过将这些特征纳入评估模型,SAVE评分系统可以量化地评估保留睾丸手术的可行性。评分范围为0~8分,根据分数的不同,将患者分为低、中、高、极高四个风险等级,从而判断手术的可行性。

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SAVE保留睾丸评分模型的模式图


该研究纳入了来自北京、上海、广州、深圳、杭州等8个大型医疗中心的444例睾丸肿瘤患者的数据,对其进行了回顾性分析。研究团队通过建立逻辑回归模型,分析睾丸肿瘤解剖特征与手术方式之间的关系,并在模型组和验证组中验证了评分系统的准确性。研究结果显示,SAVE评分系统可准确地评价保留睾丸手术的可行性。

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SAVE保留睾丸评分的推荐评分顺序(上)及评分小程序(下)示意图

为了方便临床应用,研究团队还设计了SAVE评分的决策顺序和评分小程序,以帮助医生筛选出需要进一步评估手术可行性的病例。这将为睾丸良性肿瘤和小肿瘤患者的精准诊疗提供客观的评价标准。

中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授、叶云林副主任医师以及其他合作者共同发表了这篇研究论文。刘振华医师、谢君毅博士研究生、高晓峰主治医师、林原副主任医师和孙梦奎主治医师则成为该论文的共同第一作者。

该研究的结果表明,SAVE评分系统可以准确地评估睾丸肿瘤患者进行保留睾丸手术的可行性。这项研究为睾丸肿瘤患者提供了一个术前综合评估的量化工具,可以帮助医生更准确地判断患者是否适合进行保留睾丸手术,从而提供更加个性化的治疗方案。

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泽璟制药与多纳非尼联合治疗实体肿瘤的临床试验获批

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获利1.55亿美元!恒瑞医药又一款创新药出海

近日,恒瑞医药宣布与印度瑞迪博士实验室(“Dr. Reddy's”)达成协议,将自主知识产权的靶向药物马来酸吡咯替尼片的开发和商业化权利有偿许可给Dr. Reddy's。根据协议,Dr. Reddy's将向恒瑞支付300万美元的首付款,并在销售里程碑达到1.525亿美元时支付相应款项。Dr. Reddy's成立于1984年,总部位于印度海得拉巴,是一家全球性综合性制药上市公司,在纽约证券交易所、印度国家证券交易所以及孟买证券交易所上市。该公司提供各种医药产品和服务,包括原料药、仿制药、生物类似药、创新药等,在胃肠道疾病、心血管疾病、糖尿病、肿瘤、疼痛管理和皮肤疾病等领域具有一定的市场份额。根据2023年3月31日的数据,Dr. Reddy's公司及其子公司的资产合计约284.40亿人民币,负债合计约79.27亿人民币,股东权益合计约205.13亿人民币。在2022年4月1日至2023年3月31日期间,该公司及其子公司的营业收入达到约217.31亿人民币,净利润为约39.70亿人民币。值得注意的是,恒瑞医药曾于2020年以1.057亿美元的交易总额将吡咯替尼项目的韩国开发和商业化权益有偿许可给韩国HLB-LS公司。吡咯替尼是恒瑞医药自主研发并拥有知识产权的口服抗HER1/HER2/HER4靶向药,是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药。该药物在2018年凭借II期临床研究获得国家药品监督管理局的附条件批准上市,并成为中国实体瘤领域首个凭借II期临床研究获得附条件批准上市的创新药。随后,吡咯替尼被纳入国家医保目录,并在2020年凭借两项重要III期研究结果获得完全批准上市,用于治疗HER2阳性、接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者。2022年,吡咯替尼又获得了第二个适应症的批准,联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。还有一个好消息是,2023年,吡咯替尼获得了第三个适应症的批准,与曲妥珠单抗和多西他赛联合,适用于治疗HER2阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。此次合作意味着恒瑞医药与Dr. Reddy's将共同开发和商业化马来酸吡咯替尼片。在这个战略合作中,Dr. Reddy's将向恒瑞支付首付款和销售里程碑款,以获取马来酸吡咯替尼片在印度地区的开发和销售权利。此举有助于拓宽吡咯替尼的海外市场,为全球患者提供优质的治疗选择。对于恒瑞医药来说,这也将进一步提升公司的创新品牌和海外业绩。作为一家创新型国际化制药企业,恒瑞医药一直秉持科技创新和国际化双轮驱动的发展战略,致力于推动医药创新成果惠及全球患者。目前,公司已有多个自主研发的创新药在国内上市,并有更多的自主创新产品正在临床开发。同时,公司也通过与国外合作伙伴的合作,将自主研发的创新药对外授权。例如,恒瑞医药与美国、韩国的合作伙伴合作,将自主研发的创新药卡瑞利珠单抗、吡咯替尼等授权给了这些合作伙伴,以进一步拓展海外市场。值得一提的是,今年8月,恒瑞医药将创新药TSLP单抗SHR-1905注射液项目有偿许可给美国One Bio公司,该公司向恒瑞支付了2500万美元的首付款和近期里程碑付款,同时还有来自研发及销售里程碑款的累计可达10.25亿美元。此外,恒瑞医药还于今年2月将创新药EZH2抑制剂SHR2554有偿许可给美国Treeline Biosciences公司,该公司已向恒瑞支付了1100万美元的首付款,并将根据开发和销售里程碑支付最多6.95亿美元。这次与Dr. Reddy's的战略合作是恒瑞医药今年第三次成功的BD合作。此次合作有助于进一步开拓马来酸吡咯替尼在海外市场的销售,为全球患者提供更多高质量的治疗选择,同时也将进一步提升公司的创新品牌和海外业绩。未来,恒瑞医药将继续坚持自主研发与开放合作并重的战略,借助国际领先的合作伙伴,覆盖更多的海外市场,加速融入全球药物创新网络,为全球患者提供更多创新产品和服务。总的来说,恒瑞医药与印度Dr. Reddy's的合作将进一步促进马来酸吡咯替尼片的开发和商业化,有望为全球患者带来更多治疗选择。这也是恒瑞医药在国际化发展方面取得的重要进展,进一步展示了公司的创新能力和国际合作能力。
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重大突破!发现CLN5基因编码的蛋白可促进BMP合成,为神经退行性疾病治疗带来新希望

溶酶体是细胞内的微小区室,它在降解分子时起着垃圾处理器的作用。它对于细胞功能和人体健康来说都非常重要。溶酶体蛋白的功能紊乱与多种神经退行性疾病有关。通过确定编码这些蛋白的基因发生突变如何导致疾病,科学家们不仅可以更好地了解这些疾病,还能为他们提供新的治疗方法。在一项最新的研究中,斯坦福大学的化学工程助理教授和遗传学助理教授MontherAbu-Remaileh及其研究团队揭示了溶酶体蛋白CLN5的功能。他们发现这种蛋白在一种罕见但致命的神经退行性疾病中发挥重要作用。该研究结果最近发表在Science期刊上,题为“TheBattendiseasegeneproductCLN5isthelysosomalbis(monoacylglycero)phosphatesynthase”。他的研究小组发现,一种蛋白质驱动了一个名为双(单酰基甘油)磷酸酯(BMP)的脂质分子合成的关键步骤。已知BMP在阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病中扮演着非常重要的角色。揭示这个长期以来难以发现的蛋白质,不仅为科学家们发展新药来治疗这些疾病提供了线索,还为细胞生物学建立了一个新的模型:溶酶体被认为一直是分子降解的中心,但同时也是分子合成的场所。据Abu-Remaileh表示:“既然我们已经了解到细胞如何生成BMP,我们就有可能研发出激活这一过程的方法,并有望发现对抗和改善与年龄相关的神经退行性病变的解决方案。”寻找773Abu-Remaileh的研究专注于一系列与溶酶体功能障碍相关的稀有疾病。许多溶酶体贮积症案例表明,特定基因突变是导致疾病的原因。这些基因编码CLN5蛋白,它包含了在溶酶体中制造蛋白质的指令。然而,我们并不清楚在健康人体内,这种蛋白质的功能是什么,也就是为什么这个基因突变会导致疾病的机制,在这类疾病中一直是未知的。斯坦福大学生物化学博士生UcheMedoh作为论文的第一作者,正在同时从事两个不同的项目,而这两个项目巧合地相互交叉。其中一个项目是对名为CLN5的基因进行研究,该基因是阿尔茨海默病的一个风险因素。CLN5基因突变非常罕见,患者会在婴幼儿期出现神经变性并提前死亡。Medoh的研究目标是探究CLN5基因编码的蛋白的功能。同时,在另一个项目中,他开始研究一种名为BMP的脂质,这种脂质是一种对细胞功能极其重要的脂肪分子。BMP是溶酶体功能的重要调节剂,与许多神经退行性疾病有关。例如,相对于健康人来说,在患有阿尔茨海默病的人体内,BMP的水平会受到破坏。然而,多年来,人们一直不知道细胞是如何以及在哪里生成BMP的。多年来,人们一直在研究编码CLN5蛋白,但却没有发现其功能。为此,Medoh想探究一下这个蛋白是否可能是寻找已久的BMP合酶,即制造BMP的蛋白。他表示:“虽然我并非第一个研究CLN5或BMP的人,但可能是第一个同时研究这两种蛋白的人,这让我建立了这种联系。”Medoh进行了一个令人惊奇的实验,他将BMP的前体和一种神秘的蛋白混合在试管中。为了观察这种蛋白是否能够将BMP的前体转化成BMP,他使用了一台名为质谱仪的仪器,这台仪器可以检测出混合物中单个分子的准确重量。被检测出的数值就像指纹一样,能够准确地揭示样品中的成分。因此,当Medoh将BMP的分子前体与这种蛋白混合后,他期待在电脑屏幕上看到一个数字:773,即一个BMP分子的质量。Medoh说:“当773出现时,我是唯一一个立刻意识到这种蛋白质是BMP合酶,这种合酶非常难以捉摸。那种感觉就像是一股强大的多巴胺冲动。这真正证明了我为何选择攻读博士学位,我希望能在人类知识的前沿做出一些发现。”细胞拯救Abu-Remaileh需要更有力地证明与生理学相关的证据,因为试管中仅有反应而缺乏其他在细胞内发生的复杂生物化学反应。他指出,“我们需要提供更具说服力的证据,以证明生理学上的相关性。”Medoh运用了多种来源于细胞生物学、遗传学和生物化学的技术工具,最终验证了其神秘蛋白的真实身份——它是BMP合酶。对于Abu-Remaileh来说,关键问题在于细胞的“救援”实验。在这项新的研究中,作者们利用了经历CLN5基因突变的细胞,并用质谱法来收集和分析其溶酶体。他们观察到BMP水平的下降,而BMP前体分子的水平则相应上升。之后,这些作者为这些细胞提供了没有突变的CLN5,以此来“拯救”它们。通过这一措施,BMP的水平恢复到了正常,从而证实了CLN5基因所产生的蛋白质就是BMP合酶。阿布-雷迈莱说,“BMP在维持溶酶体功能的主要途径中起到非常重要的作用,因此能够维护个体的健康,所以这种基因突变非常罕见是有道理的——它的作用至关重要。这种方法显示,通过研究这些罕见疾病,我们可以获得关于基础生物学和健康的许多知识。”既然这些作者已确认了产生BMP的蛋白,科学家们有可能基于此开发出新型药物,以增强该蛋白的活性并提高BMP水平,有助于治疗罕见和常见的神经退行性疾病。重新认识溶酶体50多年前,人们首次发现了BMP。自20世纪70年代以来,科学家们就知道BMP是在细胞内制造并在溶酶体中使用的。虽然科学家们一直怀疑这一说法的真实性,但这是首次明确证实BMP是在溶酶体中制造的。这也是史上第一个例子,表明溶酶体蛋白负责合成代谢(即制造分子),而不是分解代谢(即降解分子)。Medoh表示:对许多人而言,溶酶体的降解代谢已经成为其功能的代名词。然而,现在我们需要更加重视溶酶体的合成代谢,这有助于我们探索更全面的溶酶体功能。
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乙醛脱氢酶和肝脏健康的密切关系

美国杜兰大学及其他机构的科学家进行了一项研究,重点研究了一组关键酶类,称为乙醛脱氢酶。这些酶能够催化多种脂肪和芳香醛的氧化反应,形成不可逆的羧酸产物。机体的肝脏在维持重要的内部平衡功能方面起着至关重要的作用,例如代谢和解毒等。无法清除有毒的中间物质可能会导致肝脏损伤、肝纤维化甚至肝癌的发生。最近,来自美国杜兰大学等机构的科学家在国际杂志GeneExpression上发表了一篇名为“肝脏分区和肝癌中的乙醛脱氢酶(ALDHs)”的研究报告,重点研究了一组关键酶类,这些酶能催化多种脂肪和芳香醛的氧化反应,形成相应的羧酸,并且对于了解这些酶在肝脏中的分布和功能非常重要,有助于有效治疗包括肝癌在内的多种肝脏疾病。研究人员在文章中,利用公共数据库中的数据,如人类蛋白质图谱等,分析了正常成人肝脏、肝分区、肝细胞癌(HCC)和胆管癌(CCA)中ALDHs的表达模式。他们还研究了这些ALDHs在不同肝脏区域的分布情况,这对于理解其在肝脏稳态和肝脏疾病发生过程中所扮演的角色至关重要。揭示乙醛脱氢酶在机体肝脏分区和肝癌发生过程中所扮演的重要作用。醛脱氢酶(ALDHs)是治疗肝脏疾病的一种潜在治疗性靶点。该酶可以通过减少信号转换器和激活因子的转录甲基化来防止乙醛暴露,从而减缓酒精性肝病的发生。研究表明,ALDHs在不同的肝脏部位表达模式不同。例如,有些ALDHs主要分布在肝脏中心周围区域,而其他ALDHs主要分布在门静脉周围区域。在肝癌中,这些模式可以明显改善。例如,在肝细胞癌中,特定的ALDHs表达水平会增加,这可能揭示了其在癌症进展中的潜在角色。相反,其他ALDHs的表达水平会下降,这暗示了其保护性功能的丧失。研究人员的结论指出,肝脏中ALDHs的多种时空表达可能在维持肝脏健康方面起关键作用。ALDHs的表达和功能变化与肝脏疾病密切相关,包括肝细胞癌和胆管癌。本研究强调了ALDHs在肝脏健康和疾病发生过程中的重要性。通过绘制区域分布图谱并了解其在肝癌中的表达变化,研究人员可能能够开发出新的诊断、预后和治疗策略。进一步了解ALDH基因在肝脏中的功能尤其是与肝脏分区的关联,可能有助于研究人员开发更准确和个性化的治疗策略,例如针对肝癌和胆管癌等肝脏疾病。综上所述,这篇文章的研究结果提供了对在肝脏分区中进行识别的ALDHs的时空调节机制更深入理解和线索。
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NMPA批准辉瑞、BMS、以岭等药业5款创新药上市

近日,国家药监局宣布批准了5款药品的上市,其中有3款是中药创新药。1.颂狄多颂狄多是由百时美施贵宝公司申报的一种1类创新药,商品名称为氘可来昔替尼片。该药适用于成年中重度斑块状银屑病患者,适用于系统治疗或光疗。氘可来昔替尼是一种TYK2酪氨酸激酶抑制剂。根据了解,氘代药物是通过将药物分子上的特定位置替换为氘(氢的同位素)而获得的药物。相比于非氘代药物,氘代药物具有以下优势:改善药物的药代动力学,降低用药频率,减少药物间的相互作用以及减少不良反应。然而,氘代试剂的劣势在于价格昂贵且反应条件要求严格。氘可来昔替尼于2022年9月9日获得FDA批准上市。随后于2022年9月26日,日本也批准其用于治疗斑块型银屑病、广泛性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病。2.乐复诺乐复诺是一种由辉瑞公司开发的甲苯磺酸利特昔替尼胶囊,属于1类创新药。乐复诺适用于12岁及以上的青少年和成人重度斑秃患者。甲苯磺酸利特昔替尼是一种激酶抑制剂,能够以不可逆的方式抑制JAK3和酪氨酸激酶家族。Ritlecitinib是一种在今年6月获得FDA批准的药物,用于治疗12岁及以上的青少年和成人严重斑秃患者。并且今年9月19日,Ritlecitinib还获得了EMA的批准上市,这是基于ALLEGRO研究项目的结果,其中包括IIb/III期ALLEGRO研究(NCT03732807)。本研究的目的是评估Ritlecitinib在12岁及以上斑秃患者中的疗效和安全性,包括全秃和普脱。结果显示,在接受治疗的50mgRitlecitinib组中,有13.4%的患者在24周后头发覆盖率达到90%或更高(SALT≤10),而安慰剂组只有1.5%。此外,研究还评估了患者的健康自评指数(PGI-C),结果显示,在第24周时,有49.2%的患者表示斑秃情况得到了“中度”甚至“极大”的改善,而安慰剂组则只有9.2%。3.通络明目胶囊通络明目胶囊是由石家庄以岭药业股份有限公司申报的中药1.1类创新药。通过随机、双盲双模拟、羟苯磺酸钙胶囊平行对照的多中心临床试验,对该药品进行了开展。根据临床试验研究结果显示,治疗12周后,试验组表现出了更好的效果,对于中度非增殖性糖尿病视网膜病变患者而言。这种药物的作用是促进血液循环,补益气血,止血消肿,还能改善视力,适用于2型糖尿病引起的中度非增殖性糖尿病视网膜病变,特别是因为血液淤滞和体内阴阳不足引起的眼底点片状出血、目干等相关症状。这种药物的推出为那些患有上述疾病的患者提供了一种新的治疗选项。4.小儿紫贝宣肺糖浆该糖浆的主要成分是紫贝,能够有效缓解儿童咳嗽、喘息、气促等症状,有助于改善肺部病变并增强免疫力。此外,该糖浆口感可口、易于吸收,非常适合小儿服用。小儿紫贝宣肺糖浆是健民药业集团股份有限公司申报的创新药品,属于中药1.1类。该药经过随机、双盲、平行对照的多中心临床试验,结果显示与安慰剂对照组相比,具有统计学上的显著差异。该药可以疏散风热、宣肺止咳,适用于小儿急性支气管炎风热犯肺证引起的咳嗽,伴有咳痰、汗出、咽痛、口渴,舌苔薄黄,脉浮数。这种药物的推出为患有急性支气管炎的咳嗽儿童提供了另一种治疗方案。5.枳实总黄酮片江西青峰药业有限公司是一家拥有枳实总黄酮片1.2类中药创新药的药品上市许可的持有人。该药主要成分是从枳实中提取的总黄酮类物质。该药物进行了随机、双盲、平行对照的多中心临床试验。试验结果表明与安慰剂对照组相比,该药物在治疗功能性消化不良的餐后饱胀感、早饱、上腹烧灼感和上腹疼痛等方面具有显著统计学差异。这种品种的推出为那些患有功能性消化不良的人提供了另一种治疗方法。
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靶向肝癌新方法:GS-肝细胞癌的预后和索拉非尼治疗反应更佳

最近,四川大学华西医院的研究团队在《Chinese Medical Journal》上发表了一篇题为“Glutamine synthetase-negative hepatocellular carcinoma has better prognosis and response to sorafenib treatment after hepatectomy”的研究论文。研究结果显示,GS-肝细胞癌患者具有更好的预后,并且在肝切除术后更可能对索拉非尼治疗产生反应。在肝细胞癌分子分类中,GS的免疫染色可以提供一种简单而适用的方法,用于预测肝癌预后并指导靶向治疗。肝细胞癌是最常见的恶性肿瘤之一,特别是在中国。对于早期肝细胞癌,手术切除是主要的治疗方法。然而,由于大多数患者在诊断时已处于中度或晚期,手术切除仅适用于少数患者。作为一种多激酶抑制剂的索拉非尼在晚期肝细胞癌患者中被广泛应用。该药物靶向丝氨酸-苏氨酸激酶Raf-1和B-Raf,以及血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-β的受体酪氨酸激酶活性。虽然索拉非尼已被证明能够延长晚期肝癌患者的生存时间,但其一个主要挑战是缺乏可靠的生物标志物来筛选适合的患者。目前,只有很少的晚期肝癌患者能够从索拉非尼治疗中获得部分缓解(3.3%)或病情稳定(54%)。虽然已经有一些研究调查了索拉非尼作为肝癌患者手术后辅助治疗的效果,但结果还不确定。因此,寻找新的生物标志物来预测肝癌患者对靶向治疗的反应是改善治疗效果的关键。据报道,GS阳性(GS+)肝癌肿瘤通常具有较高的分化等级,表现出更好的总生存期。然而,其他一些研究显示,GS的高表达可能会增加肝细胞癌的转移和复发。GS表达较高的患者在接受术后辅助经导管动脉化疗栓塞时生存期更短。因此,GS表达与全身化疗(如索拉非尼辅助治疗)的敏感性之间的关系仍不清楚。研究团队进行了大量肝癌患者的GS和Arg1表达评估,并回顾性分析了GS / Arg1表达与患者结局之间的关系。研究结果显示,GS-阴性(GS−)患者在术后对索拉非尼治疗有更好的预后和反应。GS-患者在所有患者中仅占不到30%,但他们表现出许多非增殖亚型的分子特征和临床特征,对索拉非尼治疗的反应更佳。进一步的研究还评估了GS/Arg1表达与根治性肝切除术后索拉非尼辅助治疗反应的相关性。结果显示,GS-患者在索拉非尼治疗后的预后显著更好。这表明GS-肝细胞癌患者可能更可能受益于索拉非尼治疗。这一发现为未来的治疗选择提供了重要的指导,可以在手术切除后考虑给予GS-患者索拉非尼辅助治疗。此外,研究还发现GS-患者的肿瘤表现出不同的生物学行为和活化的信号通路,与GS+患者有所不同。GS-肝细胞癌肿瘤显示出葡萄糖代谢、TGF-β信号传导、Wnt和KRAS信号传导等信号通路的上调特征。这些结果进一步验证了GS在肝细胞癌中的重要作用,并提供了GS-肝细胞癌肿瘤与特定信号通路的关联性。基于以上研究结果,GS的免疫染色可以作为一种简单而有效的方法,用于预测肝细胞癌患者的预后和指导靶向治疗的选择。GS-肝细胞癌患者具有更好的预后和对索拉非尼治疗的更佳反应,因此对于这些患者来说,索拉非尼辅助治疗可能是一个有益的选择。总结起来,四川大学华西医院的研究团队在肝细胞癌患者中发现了GS-的预后更好,并且对索拉非尼治疗有更佳反应。通过免疫染色对GS的检测可以作为一种有效的方法,用于预测肝细胞癌患者的预后,并指导靶向治疗的选择。这一研究为肝细胞癌的个体化治疗提供了新的思路,有望改善患者的治疗效果并提高生存率。未来的研究将进一步探索GS与其他生物标志物的关联性,以提高对肝细胞癌的治疗策略和预后评估的准确性。
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