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新型靶点BRD9或有望改善胰腺癌患者的预后

发布时间:2023-10-09 15:43:32 355次浏览

胰腺癌是一种预后不佳的癌症类型,而其与胰腺癌干细胞样细胞(CSCs)的存在有关。CSCs对化疗策略的反应不佳,并且其调控机制尚不完全清楚,这可能阻碍了对CSCs消除的新型策略的开发。近期发表在国际杂志Gastroenterology上的一项研究报告中,科学家发现了一种能阻断胰腺癌干细胞样细胞生长的特殊蛋白,该发现可能有助于开发治疗胰腺癌的新策略。

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胰腺癌是一种致命的癌症类型,常常在晚期才被诊断出来,导致预后不佳。CSCs是胰腺癌重要的细胞群体,已被证明增加了对化疗的耐受性,因此消除CSCs已成为开发胰腺癌治疗策略的基本目标。然而,目前研究人员对驱动CSCs的表观遗传学机制了解不足。

研究人员从牛津大学等机构通过研究发现了一种能够阻断胰腺癌干细胞样细胞生长的特殊蛋白,名为BRD9。他们认为表观遗传学蛋白对于维持CSCs的耐受特性非常重要,因此BRD9蛋白可能是CSC行为的调节因子。通过抑制BRD9蛋白,研究人员发现可以显著减少CSCs的自我更新、侵袭性以及对化疗的耐受。这一发现为开发新型胰腺癌治疗策略提供了希望。

BRD9的抑制能够阻断胰腺癌干细胞的生长和侵袭,并改善对化疗的敏感性。这一研究发现为将已知的化疗策略与新型治疗性靶点相结合,开发能够清除胰腺癌中CSCs的新策略提供了可能性。通过综合应用先前已知的化疗策略和针对BRD9的治疗,研究人员有望更有效地针对胰腺癌的大部分肿瘤细胞群和CSCs,从而提高疗效并改善患者的生存率。

这项研究结果为胰腺导管腺癌的治疗提供了全新的视角,通过针对BRD9这一潜在的治疗性靶点,可能有望改善患者的预后。综合表观遗传学和分子机制的研究,有助于揭示CSCs在胰腺癌发展中的重要作用,并为开发针对CSCs的治疗策略提供了理论基础。

然而,这项研究仍处于实验室阶段,需要进一步的临床研究验证其在临床应用中的可行性和疗效。此外,针对BRD9的治疗策略也需要克服一系列挑战,包括药物渗透性等问题。但这一研究结果为胰腺癌治疗领域提供了新的方向和潜在的治疗目标。

随着对胰腺癌的研究不断深入,我们对该疾病的理解和治疗策略也在不断进步。对CSCs的更深入的研究可以帮助我们了解胰腺癌的复杂机制,并开发更有效的治疗方法。希望这项研究能为未来胰腺癌治疗的发展和患者的福祉做出重要贡献。

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肺癌免疫治疗中生物标志物研究的最新进展

近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现彻底改变了肺癌治疗的方式。然而,这些新型疗法的客观持久反应率仍然较低,一些患者还可能会出现严重的不良反应。因此,寻找能够准确预测免疫治疗疗效和预后的生物标志物就显得更加重要。目前,唯一经验证的预测性生物标志物是PD-L1,但其结果并不十分准确。随着我们对分子生物学、基因组测序技术和免疫微环境的了解越来越深入,出现了更多的生物标志物,这些标志物使得我们有可能预测ICIs疗效和预后。本文摘录了一篇发表在《国际分子科学杂志》上的综述,介绍了有关预测ICIs疗效和预后的生物标志物研究的最新进展。1、肿瘤微环境(TME)1.1TME的作用肿瘤微环境(TME)包括围绕肿瘤细胞的各种细胞类型、血管结构、信号分子和细胞外基质。其中,M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)起着重要作用。单核细胞从血液中迁移时,会从癌细胞和癌相关成纤维细胞接收信号,并分化为M2型TAM,从而抑制免疫效应细胞,并招募其他免疫抑制细胞进入TME。其他免疫抑制性细胞包括与肿瘤相关的成纤维细胞、髓系细胞源性抑制细胞(MDSCs)、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞(DCs)、调节性淋巴细胞等。目前的研究结果认为,先天免疫系统对肿瘤清除的贡献同样重要。NK细胞依赖于一个同时激活和抑制受体的“双重系统”,正常的NK细胞具有清除不表达MHC I类分子的肿瘤细胞并逃避淋巴细胞杀伤的能力,但当NK细胞被肿瘤浸润后,会导致其激活受体下调、细胞毒性降低,从而转向分泌免疫抑制性细胞因子,如VEGF、IL-10、TGF-β等。此外,免疫检查点在外周免疫耐受的建立过程及淋巴细胞不同成熟阶段的干预过程中同样起着重要作用,如PD-1、PD-L1、CTLA-4等,同时免疫检查点还参与TAM、tDCs、T-regs和MDSCs对TME中免疫细胞施加免疫抑制压力的过程。由于肿瘤中的新生血管异常,肿瘤细胞对营养物质的竞争过于激烈,因此TME是一个缺氧、酸性、低糖的环境,对其他类型细胞而言生存非常困难。因此,由于其交织和重叠的特征,TME是一个阻碍免疫细胞的功能和生存能力的复杂环境。1.2PD-L1PD-L1是预测免疫治疗疗效的关键标志物,但在未表达PD-L1的患者中,仍有6.5%至10%的病例出现了应答。此外,由于肿瘤细胞本身和T淋巴细胞、抗原提呈细胞等免疫细胞的表达,PD-L1的作用变得难以解释,而且肿瘤异质性等相关因素还可能会导致PD-L1表达假阴性。因此,PD-L1的表达并不能绝对准确地预测免疫治疗疗效。1.3肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是当前研究的热点。越来越多的研究发现,在诊断时通过分析肿瘤浸润性质可以预测免疫治疗疗效,从而指导治疗。其中,调节性T细胞(T-regs)是CD4+ T淋巴细胞的亚群,通过分泌IL-10、IL-35和TGF-β来发挥抑制效应性T细胞反应的关键作用。T-regs维持免疫稳态,而其他CD4+ T淋巴细胞则促进局部免疫反应。此外,还有部分研究证实,高水平FoxP3和T-regs浸润的NSCLC与OS的不良预后相关。1.4HLA和CMH-1人类白细胞抗原-I类分子(HLA-1)对NSCLC患者的影响呈现“多态性”。比如,Chowell等人的研究显示,HLA B44超型与OS改善相关,而HLA B62超型则与OS较低相关。此外,β-2-微球蛋白(B2M)的突变属于CMH-1,是向树突状细胞呈现抗原所必需的。因此,B2M的突变可谓改变了抗原呈现,这可能导致了ICIs的耐药性的产生。1.5干扰素(IFN)干扰素(IFN)是参与抗肿瘤免疫反应的重要分子。近期研究表明,IFN还可能是预测免疫治疗疗效的生物标志物。比如,Herbst等的研究发现,IFNγ高表达可能与黑色素瘤免疫治疗的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)有关.在POPLAR试验中,IFNγ高表达与使用阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者的OS改善相关。此外,IFN还是肿瘤发炎指数(TIS)的标志物之一,PD-L1的表达也可能与IFNγ密切相关。1.6中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)中性粒细胞通过产生抑制淋巴细胞免疫活性的趋化因子和细胞因子,在肿瘤炎症的发生发展中也起着重要作用。因此,肿瘤环境中如果存在大量的中性粒细胞,则会产生炎症反应,导致癌细胞增殖和转移。已有多篇大型系统性综述证实了中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)在多种癌症中的预后价值,目前更易获得、更经济的NLR或将成为ICIs的预测生物标志物之一。2、肿瘤突变负荷(TMB)肿瘤突变负荷(TMB)是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量,这些突变会导致新抗原的产生,可被免疫系统识别并产生相关的抗肿瘤反应。因此,当TMB较高(≥10mut/Mb)时,可能是ICIs有效性的一个预测因素。但这一截断值并不绝对,可能取决于不同的基因组和所使用的分子技术,如WGS、WES、NGS等。3、Wnt/β-连接蛋白信号传导通路在非小细胞肺癌(NSCLC)中,WNT/β-Catenin信号通路的激活与更高的肿瘤突变负荷(TMB)和低PD-L1表达水平相关。与此同时,β-Catenin水平似乎与肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平和CD11c+浸润水平呈负相关。另外,联合使用WNT/β-Catenin信号通路和免疫检查点抑制剂(ICIs)进行治疗可能是恢复T细胞浸润、以保持免疫治疗敏感性的一种方法。4、肠道内的微生物群已有研究显示,肠道微生物群可以调节适应性免疫和先天免疫,在肿瘤微环境中通过各种复杂的机制影响抗肿瘤免疫应答。近年来,关于免疫检查点抑制剂(ICIs)、抗生素(ATB)和质子泵抑制剂(PPI)之间的相互作用的研究逐渐增多。其中,一项Meta分析表明这些药物对ICIs的疗效有负面影响,但大部分研究都是回顾性研究,因此还需要更多的前瞻性研究来探索其中的机制。5、其他生物指标物除了以上提到的生物标志物之外,利用人工智能(AI)算法来自动量化放射学特征的放射性生物标记物正在成为新的研究领域。这些标记物的成像数据与组织的基因型和表型特征有关。此外,还有一些研究表明,化疗可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD),从而增强免疫治疗的效果。结语PD-1和PD-L1抑制剂的出现,极大地改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗和预后,但并不是所有患者都能从中受益。因此,识别出哪些患者能够获益并预防潜在的耐药性和不良反应变得尤为重要。目前,PD-L1表达作为NSCLC免疫治疗的主要预测生物标志物有一定的局限性。因此,探寻新的有效生物标志物已成为当务之急,许多研究者正在积极开展相关研究,希望能有新的发现。在非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫治疗中,多个生物标志物,如肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、干扰素γ(IFNγ)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)以及肠道微生物群等,均可作为ICIs的可能预测指标。然而,目前并未制定一致的检测标准,某些研究结论甚至互相矛盾。随着前瞻性研究的不断开展,我们相信未来能够验证具有前景的预测和预后生物标志物,从而造福广大NSCLC患者。
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心血管疾病患者癌症风险显著增加,并存在复杂的共同机制

最新研究表明,心血管病患者更容易患上癌症,尤其是动脉粥样硬化性心血管病患者,其癌症风险增加了20%。这一研究结果提示心血管病和癌症之间存在更复杂的共同病理生理机制。进一步分析发现,动脉粥样硬化性心血管病患者的风险较其他心血管病患者更高。炎症、代谢适应等生物过程可能是心血管病和癌症相关的关键因素。因此,针对心血管病患者进行肺癌和结肠癌的筛查非常重要,且早期筛查可能有利于早发性心血管病患者的治疗和预防。然而,目前的研究结果仍存在一定的局限性,需要进一步深入研究。下面让我们一起来看一看相关研究分析。癌症是全球居民死亡的首要原因,而且癌症和心血管疾病常常同时存在。以前的研究已经证实,心血管疾病和癌症有共同的危险因素,此外,这两种疾病还可能有更复杂的共同病理生理机制。动物研究显示,心血管疾病会加速癌症的发展。一项最近在JACC子刊上发布的研究分析了超过2700万人的数据,结果显示心血管病患者患癌症的风险明显上升。特别是对于患有动脉粥样硬化性心血管病的患者来说,他们患癌症的风险增加了20%。对2720万居民进行了研究分析,他们中的一部分患有心血管疾病,另一部分并未患病。这些居民的平均年龄为43.3岁,其中女性占55.7%。研究的中位随访时间为33个月。根据数据显示,心血管病患者相较于没有心血管病的居民,更容易患上癌症。尤其是患有动脉粥样硬化性心血管病的患者,其癌症患病率更高(见图1)。图1 癌症累积发病率患有动脉粥样硬化性心血管病的人与没有心血管病的居民相比,患癌症的风险分别增加20%和8%。与其他心血管病患者相比,动脉粥样硬化性心血管病患者患癌症的风险增加11%。经进一步分析发现,即使校正了吸烟状况、体重指数和心衰对结果的影响,动脉粥样硬化性心血管病患者与其他心血管病患者相比,仍然存在显著增加的患癌症的风险。特别是动脉粥样硬化性心血管病患者的患癌风险仍然高于其他心血管病患者。通过对癌症亚型进行分析,研究发现,动脉粥样硬化性心血管病患者患肺癌、膀胱癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌和肾癌以及淋巴瘤、白血病和其他血液系统恶性肿瘤的风险明显高于其他心血管病患者。需要注意的是,患有动脉粥样硬化性心血管病的人患乳腺癌、卵巢癌和子宫癌的风险较低。动脉粥样硬化性心血管病患者与其他心血管病患者相比,他们患有膀胱癌、结肠癌、肺癌、淋巴癌、白血病和其他血液系统恶性肿瘤的风险分别增加了58%、53%、43%、42%、40%、42%。研究人员分析发现,心血管疾病和癌症之间存在着关联,这种关联是通过一些共同的生物过程来介导的,例如炎症和代谢适应。这种关联与传统的共同危险因素是独立的。一项全基因组关联研究指出,动脉粥样硬化的遗传变异与一个广为人知的癌症基因位点9p21有关,而不是与调节传统心血管危险因素的基因有关。炎症和免疫细胞激活也与这个问题有关。根据CANTOS研究,使用抗白细胞介素-1β抗体可以减少心血管疾病的发生率,同时也能降低肺癌和其他癌症的死亡率。最新研究发现,使用针对淋巴瘤患者的巨噬细胞检查点抑制剂以重新激活抗癌免疫监测机制,还能够降低血管炎症。此外,克隆性造血诱发的不确定性突变(CHIP)过程也与冠状动脉疾病相关。虽然目前对于CHIP突变与心脏病之间确切的分子机制尚不清楚,但人们普遍认为炎症小体激活在这个过程中起着核心作用。同期评论指出,该研究强调了心血管疾病和癌症之间的互动,从共同的危险因素、病理生理机制和流行病学角度探讨了两种疾病。在新诊断的癌症患者中,心血管疾病的患病率很高,约在17%到43%之间。这两种疾病都有共同的风险因素,如年龄增长、吸烟、糖尿病、肥胖和环境暴露等(见图2)。炎症和氧化应激等病理生理机制是这两种疾病的共同机制。图2 癌症与心血管病的共同危险因素、双向关系及治疗相互作用这项述评还指出,针对患有动脉粥样硬化性心血管病的患者,有必要特别进行肺癌和结肠癌的筛查。对于没有吸烟史的患有早发性心血管病的患者来说,早期筛查可能是有价值的。这是因为研究中心发现,血管病患者罹患癌症的高发病率与烟草暴露无关。需要进一步研究可能存在的早发心血管疾病与45岁以下癌症风险之间潜在的联系。目前的研究已经确认了肥胖、血脂异常和缺乏运动对早期结肠癌的风险影响。但述评指出,尽管这项研究还揭示了一个重要问题,但数据也存在一些明显的限制。例如,它没有考虑到身体活动、环境和社会经济因素的影响。总而言之,心血管病和癌症是两种常见的严重疾病,它们之间存在着复杂的相互关系。最新研究表明,心血管病患者更容易患上癌症,并且动脉粥样硬化性心血管病患者的癌症风险更高。这一发现为心血管病和癌症之间的共同病理生理机制提供了新的线索,炎症和代谢适应等生物过程可能起到关键的作用。在临床实践中,重点关注动脉粥样硬化性心血管病患者,并进行肺癌和结肠癌的筛查非常重要。此外,早期筛查可能对于早发性心血管病患者的治疗和预防具有积极的意义。虽然这项研究结果还存在一定的局限性,但它提供了我们进一步研究心血管病和癌症之间关系的新的方向。我们需要更多的研究来深入了解这两种疾病之间的联系,并为疾病的预防和治疗提供更有效的方法。
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警惕!支原体肺炎高发,这些症状警示立即就医!

近期,支原体肺炎仍然在高发期间,许多医院的发热门诊每天接待近万名患者。支原体肺炎是由肺炎支原体引起的急性肺部炎症。肺炎支原体是一种介于细菌和病毒之间的病原体,它的体积比细菌小,比病毒大,并且具备了许多细菌的特点。肺炎支原体感染主要发生在儿童和青少年,其潜伏期为2-3周。需要注意的是,肺炎支原体感染未必导致肺炎。它常常长期寄居在呼吸道中,导致轻微的呼吸系统感染。大多数人无症状或仅表现轻微症状,只有极少数的感染者会表现出肺炎症状,更少数的人会损害其他器官。支原体肺炎的传播途径1、呼吸道感染肺炎支原体可以通过呼吸道飞沫传播,存在于携带者咳嗽、打喷嚏和流鼻涕时产生的分泌物中。2、其他的传播方式肺炎支原体也可以通过粪便和空气中的悬浮颗粒传播。与携带该支原体的衣物、浴巾等物品直接接触也可能导致传播,但这种方式的传染概率相对较低。如果出现以下症状,应立即就医:1、高热大多数患者的体温升高为中、高度发热(38℃-40℃),通常持续时间超过一周,常见的情况是持续1到2周。2、咳嗽疾病初期通常表现为干咳,随后转变为刺激性、顽固性的剧烈咳嗽,或类似百日咳的痉挛性咳嗽,痰液较少或无痰。听诊时,肺部的状态常与剧烈咳嗽的症状不相符。3、呼吸不畅/呼吸困难大多数病人的意识状态良好,没有出现气短或呼吸困难;然而,婴幼儿的症状较为严重,可能出现喘鸣和呼吸困难。4、皮疹大约25%的儿童在患上支原体肺炎时,会出现明显的肺外损伤症状,比如常见的皮疹。5、严重流感出现意识模糊、持续呕吐以及口唇发绀等状况。治疗支原体肺炎的方法有哪些?目前治疗支原体肺炎并没有特效药物,临床上主要采用大环内酯类抗生素如阿奇霉素等以达到良好的治疗效果。对于病情进展快、病灶范围大、病情严重甚至合并肺内外并发症的患者,可应用糖皮质激素。而对于患有较重的肺内外并发症,尤其是患有脑炎或脑病的患者,则应该使用丙种球蛋白进行治疗。对于患有明显气道堵塞的患者,则支气管干预是最为理想的选择,而适当拍打背部有助于排出痰液,可以帮助肺部炎症的疾病康复。
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福建省妇科恶性肿瘤精准 diagnose and治疗,对抗癌症迈出关键一步

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创新!研究人员开发出新型水凝胶,能有效抑制胰腺癌的进展与转移

近日,北京协和医院的薛华丹和金征宇教授领导的放射科研究团队以原创的论文形式在国际知名期刊NanoToday(中科院一区)上发表了他们关于近红外光热免疫治疗胰腺癌的研究成果。该研究团队研究了胰腺癌独特的肿瘤微环境,开发了一种新型的水凝胶可以注射。动物模型显示,这种新型水凝胶可以通过快速的局部光热治疗作用消融肿瘤细胞,调节机体免疫,有效抑制胰腺癌的进展和转移。这项研究得到了中央高水平医院临床科研专项的支持。胰腺癌因其恶性程度高,被称为“癌中之王”,预后较差。研究发现,胰腺癌肿瘤的微环境呈现出高度纤维化的基质特征,T淋巴细胞浸润较少以及缺乏氧气等特点,导致免疫应答被极度抑制,目前现有的免疫治疗效果并不理想。为了应对胰腺癌肿瘤微环境具有高度免疫抑制的特点,一支研究团队研发了“光热免疫治疗”,该治疗采用“近红外光热+免疫治疗”协同作用的方式,调节胰腺癌肿瘤微环境,促使其从免疫角度被视为“冷”肿瘤变为“热”肿瘤。该团队采用内源性光敏物质胆绿素(BV)和临床批准用于胰腺癌治疗的胸腺五肽(TP5),通过共组装的方式制备出新型的BV/TP5水凝胶,并利用“磁共振+光学双模态成像”技术监测联合治疗的疗效。团队首先在实验室外通过实验证实了BV/TP5水凝胶的光热转换能力。在胰腺癌的动物模型中,BV/TP5水凝胶展示了优秀的可重复注射性和生物相容性,这得益于其剪切变稀和自愈合的特性。在将BV/TP5水凝胶直接注射到胰腺癌瘤内并进行光热治疗后,瘤体温度在10分钟内从29.2℃升至54.6℃。进一步的影像监测发现,与仅使用BV或TP5水凝胶相比,BV/TP5水凝胶明显抑制了肿瘤的进展。病理结果表明,BV/TP5水凝胶可以抑制胰腺癌细胞在肝脏、脾脏等其他器官的转移。该团队正在进一步研究光热免疫治疗的作用机理。通过在肿瘤引流淋巴结细胞、脾脏细胞和肿瘤组织细胞三个不同层面上进行实验,该团队发现与BV水凝胶组、TP5水凝胶组和空白水凝胶组相比,BV/TP5水凝胶组可以显著提高CD4+、CD8+等免疫细胞的活性,有效抑制胰腺癌细胞在原位的生长,并刺激机体产生免疫应答,抑制远处转移灶的出现。乏氧相关指标的结果表明,BV引导的光热效应可以有效缓解肿瘤微环境的缺氧情况,可以作为胰腺癌的协同治疗方法。▲光热免疫治疗中BV/TP5水凝胶的结构和应用示意图针对胰腺癌高度免疫抑制的肿瘤微环境特点,该研究团队成功研发了一种全新的可注射水凝胶,名为BV/TP5。该胶凝剂具有创新的光热免疫治疗功能,既可用来消融原位肿瘤,又能激活全身性免疫反应,从而达到抑制肿瘤远处转移和复发的效果。此外,BV/TP5还具有优异的生物相容性和安全性,为胰腺癌治疗提供了一种创新的策略。
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